Programme ACTION (ovAire Cancer optimisaTION)

Programme d’optimisation et d’individualisation des traitements anticancéreux

Gilles FREYER, Benoît YOU, Olivier GLEHEN, Léa PAYEN, David DAYDE & coll
Université Lyon 1, Lyon-Sud et Hospices Civils de Lyon

Gilles FREYER

Olivier GLEHEN

Benoit YOU

Avec près de 5 000 nouveaux cas en 2018, le cancer de l’ovaire est la 7ème cause de cancers, et la 4ème cause de décès par cancer chez la femme. Durant son existence, environ une femme sur soixante-dix développera la maladie. L’incidence de ce cancer diminue depuis 1990 et cette tendance s’accentue depuis 2005. L’âge médian de découverte est de 65 ans. Le cancer de l’ovaire reste longtemps silencieux, les symptômes apparaissent progressivement, à mesure que la tumeur évolue. Cela explique pourquoi le diagnostic est souvent posé lorsque la maladie est déjà avancée.

La chirurgie est le traitement de référence du cancer de l’ovaire. Elle vise à supprimer la totalité de la tumeur et des cellules cancéreuses qui pourraient migrer vers les organes voisins. Dans le traitement du cancer de l’ovaire, la chimiothérapie est indiquée dans la très grande majorité des cas, même pour des tumeurs très localisées, car elle est très efficace et constitue un complément indispensable à la chirurgie.
Le protocole de chimiothérapie utilise un ou plusieurs médicaments. Les molécules les plus fréquemment utilisées sont les sels de platine et les taxanes.
Le protocole de chimiothérapie peut être prescrit en combinaison avec la chirurgie, et commencer avant l’opération. Cette chimiothérapie, dite néo adjuvante, vise à réduire le volume de la tumeur et à faciliter l’intervention. Dans la moitié des cas environ, la chimiothérapie du cancer de l’ovaire est prescrite en situation adjuvante, c’est-à-dire après l’opération. Dans certains cas, la chimiothérapie est diffusée immédiatement après l’opération, directement dans le ventre de la patiente. De plus elle est chauffée afin de maximiser son effet. La chaleur fragilise en effet les cellules cancéreuses et le traitement est d’autant plus efficace que la chimiothérapie est mise directement « au contact » des cellules cancéreuses, parce les concentrations des médicaments sont alors plus élevées que lorsque la chimiothérapie est administrée dans les veines de la patiente. Cette technique nommée CHIP (Chimio-Hyperthermie Intra-Péritonéale), très prometteuse, n’est proposée que dans certains centres experts disposant de dispositifs techniques adaptés et de personnel hautement qualifiés.
Enfin, dans les tumeurs de stade très avancé, la chimiothérapie est prescrite en dehors de toute chirurgie, afin de ralentir la croissance du cancer.

Dans l’arsenal de lutte contre le cancer de l’ovaire sont apparues, depuis une dizaine d’années les thérapies ciblées. Ces dernières sont des médicaments capables de viser spécifiquement les cellules cancéreuses afin de les détruire. Ces médicaments sont dirigés contre des cibles moléculaires : récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation cellulaires ou jouant un rôle dans la transformation des cellules normales en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs. Par opposition aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle qui s’opposent, globalement, à la multiplication des cellules, les médicaments de thérapie ciblée visent les mécanismes intimes de la cancérisation des cellules.

Depuis 2011, les médicaments « anti-angiogéniques », sont arrivés en renfort de la chimiothérapie, inchangée depuis 15 ans. Ils agissent en empêchant la tumeur de créer des vaisseaux capables de lui amener les ressources nécessaires à sa croissance. Le cancer de l’ovaire étant une maladie à rechutes multiples, l’arrivée de nouveaux anti-angiogéniques a constitué de nouvelles armes pour lutter contre ces rechutes.

Les médicaments « anti-PARP », agissent en bloquant un système de réparation de l’ADN. Dans les cancers de l’ovaire, les cellules cancéreuses se multiplient avec de nombreuses anomalies de l’ADN. Mais ces anomalies peuvent être réparées par des processus biologiques d’origine génétique et qui fonctionnent par paire :

– la voie du BCRA. Cependant dans 50 % des cancers de l’ovaire de haut grade, elle est affectée par des mutations génétiques.

– la voie dite PARP (processus de secours).

Si le gène BRCA est muté, seule la voie de réparation PARP est activée. En la bloquant, le désordre génétique de la cellule cancéreuse est tel qu’elle n’est plus viable et meurt.

Le pronostic du cancer de l’ovaire a fait de grands progrès ces dernières années, mais il reste sévère. Le risque de récidive étant toujours important, il dépend de plusieurs facteurs comme le type de tumeur, son grade, son stade… Le taux de guérison ne dépasse pas 25 à 30 % et, le plus souvent, la maladie se comporte, au fil du temps, comme une affection chronique ponctuée de rechutes et de nouvelles lignes de traitement.

Entre 2002 et 2018, une baisse de 10 % les taux de mortalité en France a été rapportée dans une étude récemment publiée. Malgré tous ces progrès, la survie nette est de 40 % à 5 ans et de 32 % à 10 ans. 

C’est dans ce contexte, qu’a été imaginé le programme ACTION – ovAire Cancer optimisaTION (en anglais : ovArian Cancer Treatment optimisatiON) — programme d’optimisation et d’individualisation des traitements anticancéreux.

Pour atteindre l’objectif ambitieux d’améliorer la survie et la qualité de vie des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, l’Institut de cancérologie des Hospices Civils de Lyon s’appuie sur l’importante complémentarité de ses experts. Chirurgiens et oncologues travaillent de concert avec une plateforme de biologie uniique en Europe et possèdent une plateforme transversale dédiée aux essais cliniques. Ils sont aussi habilités à réaliser des essais de phase précoce. L’ensemble de ces chercheurs ont une expertise reconnue internationalement.

La démarche du programme ACTION repose sur 3 grands programmes complémentaires de prise en charge des patientes :

Dans l’étude BOLD (menée dans le cadre du Groupe GINECO — Investigateur principal : Pr Gilles Freyer), nous sommes partis du constat d’échappement des cellules cancéreuses au traitement lié aux nombreuses mutations que présentent les cellules. A la manière de la trithérapie utilisée pour le traitement du VIH, nous progIosons de tester simultanément 3 médicaments aux effets complémebtaires. Dans l’essai BOLD (Bevacizumab, OLaparib, et Durvalumab chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en rechute), les patientes reçoivent un traitement par bévacizumab (un médicament anti-angiogénique dirigé contre les vaisseaux sanguins créés par la tumeur et pour son alimentation), un traitement par olaparib (un médicament anti-PARP bloquant la réparation de l’ADN des cellules tumorales endommagées) ainsi qu’un traitement par durvalumab (un médicament anti-PD1 dont l’efficacité repose sur la stimulation du système immunitaire et sa capacité à éliminer les cellules anormales). L’approche est extrêmement pertinente puisqu’elle permet de maximiser l’efficacité du traitement tout en conservant, pour les patientes, une bonne qualité de vie.

Cette étude est complétée par BOLD-Predict, un programme ambitieux de compréhension de la tumeur,de son microenvironnement et de son évolution sous traitement afin de mieux appréhender les mécanismes mis en jeu. Ce programme qui comporte des analyses cellulaires et moléculaires de haut niveau est rendu possible grâce aux plateformes dernier cri disponibles aux HCL.

Dans le programme ICONIC (Etude de la tolérance du nivolumab administré en intra-péritonéal suite à une chirurgie suivie d’une CHIP chez des patientes atteintes d’un cancer avancé de l’ovaire), nous proposons de compléter le programme thérapeutique des patientes recevant une CHIP par une immunothérapie. Cette étude clinique repose sur une parfaite synergie entre les services de chirurgie et les services d’oncologie médicale.

Les deux études BOLD et ICONIC sont deux premières mondiales. L’étude BOLD est réalisée au sein du GINECO (Groupe d’Investigateurs Nationaux pour l’Etude des Cancers Ovariens).

L’étude NiraPK : Troisième élement du programme :

Dans la cadre du traitement de leur cancer de l’ovaire, les patientes peuvent recevoir du niraparib (un médicament anti-PARP bloquant la réparation de l’ADN des cellules tumorales endommagées), une thérapie ciblée proposée par voie orale. Le fait que la thérapie soit administrée par voie orale est un gain significatif pour la qualité de vie des patientes.
Dans l’étude NiraPK (Nlraparib PharmacoKinetics), nous allons étudier cette problématique. Grâce à une importante plateforme de dosage présentant une grande technicité, nous allons quantifier, dans le sang des patientes, l’évolution du médicament au cours de leur traitement. En parallèle, nous àllons suivre l’évolution de leur maladie ainsi que l’apparition de toxicités. Nous allons pouvoir synchroniser les données et ainsi proposer des adaptations de doses individuelles aux patientes. A l’heure de l’uniformisation de la dose de traitement des nouvelles molécules anti-cancéreuses proposée par l’industrie pharmaceutique, l’étude NIraPK constitue un atout majeur pour améliorer la qualité de vie des patientes et contribuer à aller vers une personnalisation du traitement plus en adéquation avec la réalité observée en clinique.

Ainsi au travers de son programme ACTION, les Hospices Civils de Lyon souhaitent réaliser une avancée majeure dans le taux de survie à 5 ans et à 10 ans des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire. Le programme est très ambitieux et il présente un atout majeur en s’intéressant aux différents moments de la vie de la patiente via des axes complémentaires : au moment de son traitement par une stratégie innovante de trithérapie, au moment de sa chirurgie par l’ajout d’une thérapie ciblée innovante, au moment de a chimiothérapie orale pour une personnalisation de cette dernière.

Les équipes impliquées :

L’équipe Innovation thérapeutique en oncologie, EMR 3738, Université Lyon 1 et HCL

Prs Gilles Freyer et Benoît You, oncologues Dr Julien Péron, oncologue et biostatisticien Pr Michel Tod, Pharmaco-modélisateur

L’équipe chirurgicale de référence pour les maladies péritonéales (centre de référence national) Lyon-Sud / HCL

Pr Olivier Glehen Dr Naoual Bakrin Dr Vahan Kepenekian

L’équipe de recherche en biologie moléculaire, génétique et immunologie HCL / CRCL
Pr Léa PayenDr Jonathan Lopez

La plateforme transversale de recherche des HCL (soutenue par le Comité de l’Ain)

David Dayde Sara Calattini Audrey Gelot

Le Centre d’Innovation Thérapeutique en Oncologie (CITOHL), labellisé par l’INCa (CLIP 2) Pr Benoît You