Fabrice LAVIAL INSERM   U1052, CNRS UMR 5286, CRCL (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon), propos recueillis par Renaud MARIDET, revue Vivre Mars 2023

Les cellules peuvent parfois changer d’identité. C’est le cas lors de la transformation cancéreuse ou du processus de reprogrammation cellulaire. La connaissance de ce phénomène révèle des mécanismes cruciaux pour comprendre certains aspects de la biologie du cancer et faire progresser le champ de la médecine régénérative.
Au cours de la dernière décennie, la recherche cancer a profondément modifié notre conception de la maladie et de son origine. Réduire l’apparition du cancer à la conséquence d’une accumulation de mutations perturbant le fonctionnement de la cellule est une idée aujourd’hui dépassée. La transformation cancéreuse, c’est-à-dire la transformation d’une cellule saine en une cellule tumorale, s’impose comme un processus bien plus complexe dans lequel des phénomènes impliquant l’environnement plus ou moins immédiat de la cellule (c’est le cas par exemple de l’inflammation), joue un rôle clé. Si cette complexité participe à faire de chaque cancer une maladie unique, les cellules qui deviennent cancéreuses partagent une caractéristique : la perte plus ou moins accentuée de leur identité d’origine. Au cours de la transformation cancéreuse, la forme et la fonction des cellules sont perdues, les cellules qui deviennent malades se défont de leur identité originelle.

Des mécanismes communs

Or, un phénomène de perte d’identité cellulaire peut également être dans un autre processus, artificiel celui-là : la reprogrammation cellulaire. Distinguée par le prix Nobel de médecine 2012, la reprogrammation cellulaire est une méthode qui permet de modifier l’identité d’une cellule pour lui faire perdre ses caractéristiques de cellules adultes, afin de lui faire retrouver un état dédifférencié, proche de celui des cellules souches. Les cellules « déprogrammées », issues de ce processus, portent d’ailleurs le nom de cellules souches pluri patentes induites (en anglais IPS Induced Pluripotent Stem). Elles sont capables de proliférer à l’infini et peuvent se différencier en tous les types de cellules de l’organisme. Perte d’identité, prolifération, ces similarités avec les cellules cancéreuses ont attiré l’attention de Fabrice LAVIAL, directeur de recherche à l’INSERM, qui travaille au CRCL et dont l’équipe est labellisée par la Ligue contre le cancer depuis l’année 2020. Et ce d’autant plus que la reprogrammation in vitro peut-être tumorégénique : une proportion non négligeable des cellules reprogrammées devient en effet cancéreuse. Ce phénomène constitue d’ailleurs un sérieux obstacle à l’utilisation des cellules reprogrammées en médecine régénérative, un domaine dans lequel leur capacité à engendrer quasiment tous les types cellulaires a pourtant un énorme potentiel. Fabrice LAVIAL a donc eu l’idée de comparer les processus de transformation et de reprogrammation cellulaire afin de déterminer si des mécanismes communs pouvaient être mis en évidence.

Des gènes garants de l’identité cellulaire :

La comparaison s’est révélée fructueuse : « nous avons effectivement découvert qu’au moins deux gènes ATOH8 et BCL11B et il y en a probablement d’autres, empêchent les cellules de se reprogrammer, jusqu’à ce que leur expression diminue. Or on retrouve justement une absence ou une diminution de l’expression de ces mêmes gènes dans le cas d’une transformation cancéreuse ». 
L’expression de ces deux gènes joue donc un rôle important dans le maintien de l’identité des cellules, et sa diminution entraîne une cascade d’événements ayant pour conséquence la reprogrammation cellulaire ou la transformation tumorale. Des cellules souches reprogrammées sont capables de s’auto-assembler pour former des structures 3D qui miment les étapes de l’implantation de l’embryon.

Ce résultat inédit est capital pour faire évoluer les stratégies de reprogrammation cellulaire en limitant le risque de dérive tumorale.

Il pourrait également se révéler particulièrement utile pour le développement de tests de détection des phases les plus précoces de la maladie. Ainsi « Il est tout à fait envisageable que des gènes comme ATOH8 et BCL11B puissent, à terme, faire office de marqueur diagnostic, notamment dans le cas de certaines lésions précancéreuses » souligne Fabrice LAVIAL.