Sylvain LEFORT (CRCL)
Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont des cancers graves du sang, qui affectent majoritairement les adultes. Ces maladies se caractérisent par la prolifération incontrôlée de cellules immatures dans la moelle osseuse, ce qui empêche la production normale des cellules sanguines. Malgré des traitements intensifs, incluant chimiothérapie et thérapies ciblées, de nombreux patients rechutent. Ce phénomène est en partie dû à la capacité de certaines cellules leucémiques à résister aux traitements et à persister sous une forme dite « dormante » ou adaptative. De plus ces cellules leucémiques se cachent dans la moelle osseuse, un environnement protecteur qui limite l’efficacité des traitements.
Notre projet de recherche vise à mieux comprendre un phénomène encore peu exploré dans ce contexte : la formation de granules de stress. Ces petits compartiments temporaires, formés dans les cellules en réponse à des stress (comme la chimiothérapie), permettent à certaines cellules de bloquer la fabrication de certaines protéines tout en en favorisant d’autres. Le rôle principal de ces granules de stress est de suspendre certaines fonctions cellulaires, notamment la fabrication des protéines, afin de favoriser la survie de la cellule jusqu’à la fin du stress.
Nous pensons que ces granules de stress jouent un rôle clé dans la résistance des cellules leucémiques aux traitements. En modifiant la traduction des ARN en protéines, les cellules pourraient éviter la mort programmée et maintenir leur potentiel de rechute. Grâce à des approches innovantes combinant biologie cellulaire, transcriptomique, microscopie avancée et utilisation de modèles de moelle osseuse 3D, nous allons isoler et analyser les granules de stress dans des cellules leucémiques issues de lignées cultivées et d’échantillons de patients LAM.
Nous chercherons à identifier quels ARN et protéines sont stockés dans ces granules, et à comprendre leur rôle dans la survie des cellules résistantes. Une attention particulière sera portée aux petits ARN non codants, comme les ARNs nucléolaires (snoRNAs), récemment découverts comme acteurs majeurs dans l’organisation des granules. Enfin, nous testerons des stratégies pour inhiber la formation de ces granules, dans l’espoir de restaurer la sensibilité des cellules leucémiques aux traitements existants, comme la chimiothérapie ou certaines thérapies ciblées.
Ce projet ambitionne de révéler un nouveau mécanisme de résistance jusqu’ici négligé dans la LAM. À terme, il pourrait déboucher sur de nouvelles cibles thérapeutiques et améliorer significativement les chances de guérison et prévenir les rechutes pour les patients atteints de cette forme agressive de leucémie.