Low expression of ANT1 confers oncogenic properties to rhabdomyosarcoma tumor cells by modulating metabolism and death pathways
Cell Death Discovery. 2020; 6: 64.
Published online 2020 Jul 24. doi: 10.1038/s41420-020-00302-
J. Vial, P. Huchedé, S. Fagault, F. Basset, M. Rossi, J. Geoffray, H. Soldati, J. Bisaccia, M. H. Elsensohn, M. Creveaux, D. Neves, J. Y. Blay, F. Fauvelle F. Bouquet, N. Streichenberger, N. Corradini, C. Bergeron, D. Maucort-Boulch, P. Castets, M. Carré, K. Weber, and M. Castets
Les rhabdomyosarcomes (RMS) sont la forme la plus fréquente de sarcome des tissus mous chez l’enfant. Ils se divisent en deux sous-types principaux: les ERMS (rhabdomyosarcomes embryonnaires) et ARMS (rhabdomyosarcomes alvéolaires). Les traitements actuels sont basés sur la chimiothérapie, la chirurgie et la radiothérapie. Le taux de survie à 5 ans ne s’améliore plus depuis 2000 et reste fixé à 70%, malgré plusieurs essais cliniques internationaux. De plus, les traitements actuels sont lourds et à l’origine de séquelles chez de nombreux enfants : il est donc important de mieux comprendre ces cancers pour soigner PLUS et MIEUX les enfants qui en sont atteints.
On pense que les cellules de RMS proviennent de la transformation de cellules musculaires en cellules tumorales. La myogenèse est le processus de mise en place des fibres musculaires au cours du développement embryonnaire. Ce processus comprend la multiplication de cellules souches musculaires, l’élimination de celles qui sont en excès et la différenciation des autres en fibres musculaires. On pense que certaines étapes de la myogenèse pourraient être réactivées anormalement dans une cellule musculaire, pour donner naissance à des RMS.
Nous avons donc décidé d’étudier le rôle dans la survenue de RMS d’une protéine appelée ANT1, qui est impliqué dans la myogenèse. ANT1 joue un rôle dans le métabolisme cellulaire (c’est à dire dans la fourniture d’énergie aux cellules), mais peut aussi participer à l’élimination de cellules anormales par activation de voies de mort cellulaire.
Des analyses bioinformatiques nous ont permis de montrer qu’ANT1 est exprimée à des niveaux anormalement faibles dans les RMS. En utilisant la technologie CRISPR-Cas9, nous avons montré que si l’on réduit l’expression de ANT1 dans des cellules de RMS, elles se multiplient plus rapidement et résistent aux chimiothérapies. Au contraire, si l’on augmente l’expression d’ANT1 par manipulation génétique dans ces cellules, cela suffit à déclencher leur mort, en augmentant leur sensibilité à la chimiothérapie. D’après nos résultats, la modulation de l’expression et/ou de l’activité d’ANT1 apparaît comme une approche thérapeutique intéressante dans la prise en charge thérapeutique des RMS.
Merci au Comité départemental de la Ligue contre le Cancer de l’Ain et à tous ses bénévoles qui ont contribué à notre financement pendant six ans et nous ont ainsi permis d’initier ce travail !
Intégralité de l’article (en anglais) : Cell Death Discovery. 2020; 6: 64.
Published online 2020 Jul 24. doi: 10.1038/s41420-020-00302-1