Julie CARAMEL, CR INSERM
Stéphane DALLE, PU-PH, chef du service d’oncodermatologie de l’Hôpital Lyon Sud Equipe « Plasticité tumorale dans le mélanome »
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL)

Contexte :

Le mélanome cutané est la forme la plus agressive de cancer de la peau, dont l’incidence est en constante augmentation en raison de l’exposition au soleil. Si la chirurgie est efficace pour les stades précoces, le pronostic est très défavorable au stade métastatique, du fait de l’inefficacité des thérapies conventionnelles. Deux avancées majeures ont révolutionné la prise en charge du mélanome métastatique ces dernières années. En effet, 50% des mélanomes présentent une mutation du gène BRAF, et peuvent être traités par des thérapies « ciblées ». Si des résultats spectaculaires sont observés à des temps courts, les patients rechutent systématiquement suite à l’émergence de résistance. En parallèle, de nouveaux traitements stimulant le système immunitaire des patients pour l’inciter à tuer les cellules cancéreuses, ont donné des résultats impressionnants, y compris sur le long terme. Cependant, ces immunothérapies ne fonctionnent encore que chez la moitié des patients et des résistances peuvent être observées. Il reste donc nécessaire de comprendre quels patients peuvent bénéficier de quel traitement et d’identifier les mécanismes de résistance afin de développer de nouvelles stratégies de combinaisons thérapeutiques.

Résumé du projet de recherche :

Les travaux récents de notre équipe suggèrent que la « plasticité » des cellules cancéreuses, c’est à dire leur capacité à changer d’état, à s’adapter en réponse aux traitements, joue un rôle majeur dans l’émergence de résistance. Nous avons ainsi pu montrer le rôle majeur de la plasticité tumorale dans le développement du mélanome, la génération de cellules souches cancéreuses et la résistance aux thérapies ciblées. L’inhibition de la plasticité pourrait ainsi permettre de resensibliser aux traitements, les cellules de mélanome devenues résistantes. Nos résultats récents suggèrent que cette capacité d’adaptation des cellules de mélanome leur permet également d’échapper au contrôle par le système immunitaire. En lien étroit avec le service d’oncodermatologie du Centre Hospitalier Lyon Sud, nos projets de recherche, à la fois fondamentale et translationnelle, visent donc à mieux caractériser ces mécanismes de plasticité des cellules de mélanome et leurs conséquences sur la résistance aux immunothérapies. Nous étudions tout d’abord les mécanismes moléculaires responsables de la plasticité des cellules de mélanomes et caractérisons l’hétérogénéité intratumorale en nous focalisant sur la population de cellules souches les plus agressives. Nous analysons ensuite l’impact de la plasticité des cellules cancéreuses sur l’activation et le recrutement des cellules du système immunitaire au sein de la tumeur à la fois dans des modèles murins et dans des échantillons de mélanomes de patients traités par immunothérapie. Nous évaluons ensuite les conséquences sur la sensibilité aux traitements.

Enjeux :

En conclusion, nos travaux permettront d’évaluer le rôle d’un nouveau processus d’adaptation cellulaire dans la résistance aux thérapies ciblées et aux immunothérapies utilisées pour le traitement du mélanome. Ce projet permettra de définir des marqueurs prédictifs de réponse aux traitements, mais aussi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques permettant de resensibiliser les cellules de mélanome et ainsi d’ouvrir la voie au développement de nouvelles approches de combinaisons thérapeutiques.