« Comprendre l’agressivité du cancer du pancréas
pour proposer de nouveaux traitements »

Laurent BARTHOLIN
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon

L’adénocarcinome pancréatique (ADKP) représente 90% des tumeurs malignes pancréatiques. Il est la 5ème cause de mortalité par cancer dans les pays occidentaux. Son incidence est en augmentation, avec plus de 12 000 nouveaux cas chaque année en France. Les projections épidémiologiques les plus récentes prédisent que l’ADKP sera la 2ème cause de mortalité par cancer en Europe et aux Etats-Unis en 2030 (Rahib et al. 2014 ; Ferlay et al. 2016). L’ADKP est caractérisé par son agressivité, due principalement à (i) son caractère invasif très précoce (Rhim et al. 2012) et (ii) sa résistance aux traitements conventionnels par chimiothérapie, radiothérapie, ainsi qu’aux immunothérapies. Dans plus de 80% des cas, le diagnostic est porté tardivement (à cause de l’absence de signes cliniques précoces), à un stade localement avancé (30%) ou métastatique (50%), non accessible à la chirurgie, seul traitement potentiellement curateur. Le taux de survie globale à 5 ans dans ces formes avancées est inférieur à 5%. Malgré les progrès récents des chimiothérapies (FOLFIRINOX, associant acide folinique, 5-fluoro-uracile, irinotécan et oxaliplatine ; gemcitabine plus nab-paclitaxel), la médiane de survie globale à un an ne dépasse pas 12 mois dans les formes métastatiques. Chez les patients diagnostiqués à un stade précoce et opérés, la survie globale à 5 ans après chirurgie reste faible (environ 20-30%), malgré les traitements adjuvants (gemcitabine, capécitabine) ; plus des trois quarts des patients récidivent dans les 5 ans suivant la chirurgie et la survie globale médiane n’est que de 24-28 mois dans les études les plus récentes (Neoptolemos et al. 2017). A ce pronostic sombre, s’ajoute au cours de la maladie une diminution de la qualité de vie des patients puisque plus de 80% des patients atteints d’ADKP développent une cachexie, un syndrome dévastateur et à ce jour irréversible qui se caractérise par un amaigrissement et un affaiblissement significatif des malades.

 Laurent BARTHOLIN et son équipe

Le projet soutenu par le comité de l’Ain de la Ligue contre le Cancer vise à caractériser les événements précoces de la transformation tumorale pancréatique et d’identifier les bases moléculaires responsables de l’extrême agressivité des tumeurs pancréatiques. Ceci permettra de proposer non seulement des thérapeutiques innovantes pour les années à venir mais également d’identifier des biomarqueurs pronostiques, diagnostiques et prédictifs de la réponse aux traitements.

 Les conditions initiales de la transformation tumorale pancréatique sont mal comprises. On sait notamment qu’en cas d’agression du pancréas, induit par exemple par la survenue d’une pancréatite (une pathologie inflammatoire), le pancréas devient plus vulnérable à la transformation. Nous nous intéresserons tout particulièrement au rôle du Transforming Growth Factor Beta (TGFβ) dans l’initiation de la carcinogenèse pancréatique. En situation physiologique, le TGFβ a de nombreux rôles au cours de la vie embryonnaire (dorsalisation de l’embryon) et de la vie adulte (homéostasie, cicatrisation). Le TGFβ est présent en abondance dans les tumeurs du pancréas ; cela dès les stades les plus précoces de la transformation tumorale. Nous avons récemment démontré un rôle fondamental du TGFβ  dans le processus d’initiation tumorale et dans la progression tumorale (Chuvin et al. 2017). Cette cytokine jouerait un rôle clef dans la sensibilisation du pancréas aux processus de cancérogénèse. Grâce à des approches expérimentales originales in vitro et in vivo, nous tenterons de comprendre d’un point de vue mécanistique ce phénomène. L’analyse de la voie du TGFβ fait partie des approches thérapeutiques innovantes et sera privilégiée dans nos études pour différentes raisons. Il est attendu que les stratégies visant à inhiber les effets délétères du TGFβ s’exercent à différents niveaux tels que la (i) plasticité cellulaire, (ii) réponse immunitaire, (iii) douleur et métastases (remodelage neural) et (iv) cachexie associée au cancer. Par ailleurs, nous étudierons comment certaines interventions thérapeutiques, en particulier la pratique d’activité physique adaptée, peut exercer des effets anti-sarcopéniant et les implications de la voie du TGFβ dans la médiation de ces effets.

 En conclusion, les travaux de recherche que nous proposons permettront une meilleure compréhension des mécanismes responsables du cancer du pancréas, une tumeur très agressive et de très mauvais pronostique. Ceci permettra une détection plus précoce de la maladie, le développement de nouvelles approches thérapeutiques à visées curatives, mais également visant à améliorer la qualité de vie des patients en s’intéressant à des syndromes associés tels que la douleur ou la perte musculaire.