Adaptation des cellules cancéreuses et résistance
aux traitements dans le mélanome métastatique
 

Julie CARAMEL, CR INSERM
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL)

Contexte :

Le mélanome malin cutané est une forme agressive de cancer de la peau provenant des mélanocytes, des cellules spécialisées pigmentées assurant une protection contre les rayons ultraviolets. Le seul traitement efficace est la chirurgie pratiquée à un stade précoce car au stade métastatique, les cellules de mélanome deviennent généralement résistantes à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Cette évolution est de mauvais pronostic, la survie médiane d’un patient atteint de mélanome métastatique étant de 6 mois environ. Environ la moitié des mélanomes présente une mutation de « l’oncoprotéine » BRAF, contre laquelle des traitements pharmacologiques « ciblés » ont été développés donnant des résultats spectaculaires chez les patients atteints de mélanomes métastatiques. Malheureusement, ceux-ci rechutent systématiquement, suite à l’émergence de résistance aux traitements, rendant nécessaire le développement de stratégies de combinaisons thérapeutiques. De nouveaux traitements ont par ailleurs visé à stimuler le système immunitaire des patients pour l’inciter à tuer les cellules cancéreuses, il s’agit des immunothérapies. Ces immunothérapies sont particulièrement efficaces mais ne fonctionnent que chez la moitié des patients et présentent d’importants effets secondaires. Les stratégies de traitement actuellement à l’étude visent ainsi à combiner les thérapies ciblées et les immunothérapies.

Résumé du projet de recherche :

Les travaux de notre groupe de recherche (en lien étroit avec Stéphane Dalle, chef du service d’onco-dermatologie au Centre Hospitalier Lyon Sud) portent sur un processus d’adaptation des cellules cancéreuses lié à l’activation d’un gène appelé ZEB1. Nous avons pu montrer que ZEB1 joue un rôle majeur dans le développement du mélanome, la génération de cellules souches et la résistance aux thérapies ciblées. L’inhibition de ZEB1 est d’ailleurs capable d’induire la mort des cellules de mélanome devenues résistantes aux traitements. Cette capacité d’adaptation des cellules de mélanome pourrait également leur permettre d’échapper au contrôle par le système immunitaire en changeant de profil. Nous proposons donc d’étudier l’impact de l’expression de ZEB1 par les cellules cancéreuses sur l’activation et le recrutement des cellules du système immunitaire au sein de la tumeur dans des modèles murins. Nous évaluerons ensuite l’influence de ZEB1 sur la sensibilité aux traitements combinant thérapies ciblées et immunothérapie. Pour cela, nous étudierons l’impact de chacun des traitements sur les cellules de mélanome afin de déterminer les conditions optimales pour favoriser la reconnaissance de ces cellules par le système immunitaire. Enfin, cette étude sera complétée par l’analyse d’échantillons issus de patients atteints de mélanomes traités par immunothérapie au Centre Hospitalier Lyon-Sud.

Enjeux :

En conclusion, cette étude permettra d’évaluer le rôle d’un nouveau processus d’adaptation cellulaire dans la résistance aux thérapies ciblées et aux immunothérapies utilisées pour le traitement du mélanome. Ce projet permettra de définir le potentiel de ZEB1 comme marqueur prédictif de réponse aux traitements, mais aussi comme cible thérapeutique permettant de resensibiliser les cellules de mélanome aux thérapies ciblées et immunothérapies. A plus long terme, en testant plusieurs séquences de traitements chez la souris, nos travaux permettront d’évaluer quelle est la stratégie la plus adéquate pour traiter les patients, tout en minimisant les effets secondaires.