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2014_12 La génétique à la Fête : application à la cancérologie
Conférence donnée par le Dr Benoît YOU lors de la fête de la science à Bourg-en-Bresse Octobre 2014

Que sont les gènes ?

Le gène est une unité d’informations contenues dans l’ADN dans les chromosomes au sein du noyau de la cellule. Le gène est utilisé pour la synthèse des protéines. En effet chaque gène code pour un message (ARN) qui sera transcrit en une protéine tel un artisan qui fabriquerait un outil sur plan.
Les protéines ainsi fabriquées participent à la constitution du vivant, et notamment des organes des cellules qui les composent.
L’ADN, c’est donc l’information qui nous permet d’être nous avec nos individualités et nos différences, avec notre couleur de peau, avec notre forme de nez ou de bouche, avec telle ou telle singularité.
Les gènes c’est également ce qui permet à nos organes de se différencier avec leurs structures anatomiques. C’est ainsi ce qui permettra aux cellules du poumon de fabriquer du poumon.  

Comment les gènes peuvent-ils être impliqués dans le développement du cancer ?
Le cancer est constitué d’amas de cellules présentant les caractéristiques suivantes :


1)      Elles se multiplient de façon anormale en raison de la perte de l’équilibre physiologique entre signaux de prolifération et signaux de répression.
2)      Elles détruisent les structures de voisinage, constituant ainsi un danger pour les organes vitaux lorsque ceux-ci sont concernés.
3)      Elles peuvent se fixer et se développer à distance, faisant le lit des métastases.
 

La cellule tumorale se développe au sein d’un tissu normal. Elle débute souvent sous forme d’une dysplasie, c’est-à-dire d’une anomalie morphologique identifiable au microscope. Cette dysplasie pourra conduire au développement d’un adénome, qui est une tumeur bénigne proliférant, mais sans les caractéristiques des cellules cancéreuses. L’adénome pourra finalement se transformer en carcinome et en cancer invasif si les cellules qui les composent acquièrent les caractéristiques évolutives des cellules cancéreuses.

 



Les gènes peuvent participer au développement du cancer dans 2 situations principales :

D’abord, la prédisposition génétique au cancer :
Elle résulte de la transmission filiale de parents à enfants de gènes, dont le code induit la fabrication de protéines inadaptées, qui peuvent favoriser la multiplication cellulaire de façon incontrôlée ou ne permettent pas de réparer les erreurs de l’ADN.

En effet l’ADN qui est recopié d’innombrables fois, tel le moine qui recopierait un livre saint à la main, est le siège de multiples erreurs de recopiage. Ces erreurs peuvent également survenir dans les suites d’une exposition à des toxiques ou à une irradiation, ou tout simplement de façon spontanée. Les erreurs peuvent conduire à la fabrication de protéines anormales promouvant le développement du cancer.

Un exemple est celui des mutations des gènes BRCA 1 et BCRA 2 prédisposant au cancer du sein et de l’ovaire.
Cette maladie a été mise en lumière récemment par la vedette Angelina JOLIE qui a décidé d’accepter une mastectomie prophylactique afin de réduire le risque de survenue du cancer du sein puisqu’elle était porteuse de la mutation BRCA1.

La protéine issue du gène BRCA 1 est spécialisée dans les réparations de l’ADN.
Lorsque le gène est muté, il ne permet pas de réparer l’ADN de façon satisfaisante. Cet état de fait favorise le développement des cellules cancéreuses dans les seins et les ovaires. Il existe d’autres prédispositions génétiques telles que le syndrome de Lynch favorisant le développement de cancer du côlon-rectum, de l’intestin grêle, de l’estomac, de l’utérus, des voies biliaires et voies urinaires.

Il existe également des néoplasies endocriniennes multiples favorisant le développement des cancers des glandes endocrines. Heureusement ces maladies de transmission génétique restent rares.

 

Cancers sans origine héréditaire :
A côté des cancers à prédisposition génétique, il y a les cancers survenant de façon spontanée sans origine héréditaire.

Leur origine restent mal connue. Il est suspecté qu’ils résultent de la  modification de gènes conduisant à la fabrication de protéines anormales, favorisant le dérèglement cellulaire.
Nous prenons l’exemple des cancers du sein HER 2+ représentant 20 % des cancers du sein et plutôt développés chez les patientes jeunes avec un pronostic défavorable. Il n’existe pas d’origine génétique à priori à ces cancers du sein.

La première description a été faite par le Docteur Slamon, Américain, qui avait pu identifier l’expression anormale de la protéine HER2 à la surface des cellules du cancer de ces patientes.
 

Quel est l’impact de l’identification des modifications génétiques sur les traitements du cancer ?  

Les progrès en biologie moléculaire et en génétique ont permis une meilleure compréhension des mécanismes de la tumorigenèse ainsi que l’identification de cibles pour des nouveaux traitements. Ceci a conduit au développement de nouvelles thérapeutiques ciblées des cellules cancéreuses.  

Le développement du trastuzumab (HERCEPTINE) est une très bonne illustration.
Le Docteur Slamon a pu isoler le récepteur HER2,  et induire la fabrication d’anticorps chez la souris par l’injection du récepteur HER2 chez celles-ci. Les anticorps ainsi fabriqués ont été la base du développement de l’HERCEPTINE, ayant changé radicalement le pronostic de ces patientes.

En ce qui concerne les maladies génétiques héréditaires, il n’existe pas encore de traitement pour restaurer les fonctions de gènes déficients. Mais la recherche est très active. La stratégie actuelle repose sur des médicaments visant à précipiter la mort des cellules tumorales présentant une déficience génétique.

Par exemple, les cellules ont recours à 2 systèmes de réparation de l’ADN lorsque des erreurs sont identifiées. Le système BRCA n’est pas fonctionnel chez les patients présentant une mutation du système  BRCA. Le 2ème système impliquant l’enzyme PARP est alors mis en œuvre. La stratégie thérapeutique actuelle consiste à donner des médicaments bloquant l’enzyme PARP pour bloquer la réparation de l’ADN, et précipiter ainsi la mort des cellules tumorales.
De très grands espoirs sont fondés sur cette approche thérapeutique, notamment dans les cancers de l’ovaire. 

Au total, les nouveaux traitements ciblés du cancer font l’objet d’une recherche très active et de nombreuses molécules sont en développement. Leurs mécanismes d’action sont très variés reposant sur des anticorps monoclonaux, des petites molécules inhibitrices, ou encore des vaccins.

Dans ce cadre nous souhaitons remercier la Ligue contre le cancer de L’Ain qui subventionne le projet CANOPEE visant à optimiser l’administration des traitements anticancéreux, soit par l’optimisation de la combinaison de traitements ciblés, soit par l’adaptation personnalisée de traitements sur la base des modifications génétiques des cellules cancéreuses. 

Dr Benoit YOU
Institut de Cancérologie des Hospices Civils de Lyon




 

 

 

 

 

 

   

 


Docteur Benoît YOU
Institut de Cancérologie
Hospices Civils de Lyon
(Lyon-Sud)