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2017_10_Récepteurs à dépendance : Démarrage d'un premier essai clinique

VIVRE. Octobre 2017 N° 375, pp 34_35
Corinne DRAULT

La recherche fondamentale en cancérologie est essentielle à l'innovation thérapeutique. Un essai clinique, ouvert à des patients atteints de tumeurs solides (sein, ovaire, poumon, pancréas...) métastatiques, a été lancé afin d'évaluer un candidat médicament issu des travaux de l'équipe de Patrick Mehlen, labellisée par la Ligue, et en particulier aidée à ses débuts par le Comité de l'Ain.

 

Soutenues depuis 1999 par la Ligue contre le cancer dans le cadre du programme

« Equipes labellisées », les recherches fondamentales menées par Patrick Mehlen ont permis le développement du concept innovant de « récepteurs à dépendance », des récepteurs dont l'activité joue un rôle crucial dans le développement des tumeurs.

 

La notion de récepteur est l'une des plus importantes du domaine de la biologie. Les récepteurs sont des protéines, le plus souvent localisées à la surface des cellules, qui interagissent avec d'autres molécules, ou ligands, présentes à l'extérieur de la cellule (comme par exemple des hormones). De façon « imagée », on peut classiquement comparer un récepteur à un interrupteur. Lorsqu'il est activé par un ligand — comme un interrupteur sur lequel on vient d'appuyer et qui commande l'allumage d'une lampe —, le récepteur déclenche différents événements qui modifient le comportement  de la cellule.

 

À la fin des années 90, Patrick Mehlen et son équipe ont découvert un autre type de récepteurs : les « récepteurs à dépendance ». Ces derniers, à l'inverse des récepteurs classiques, sont actifs en l'absence de leur ligand et induisent par défaut le suicide programmé de la cellule (ou apoptose). En revanche, en présence de leur ligand, ces récepteurs bloquent l'apoptose et maintiennent la cellule en vie. L'activité des récepteurs à dépendance constitue donc un mécanisme de contrôle fondamental de la vie cellulaire.

 

Preuve de concept

Depuis près d'une vingtaine d'années, les recherches de Patrick Mehlen ont progressivement levé le voile sur le rôle joué par les récepteurs à dépendance dans la cancérogenèse. Ces travaux ont montré que, dans la plupart des tumeurs, les cellules cancéreuses produisent des ligands afin de contrôler les récepteurs à dépendance pour se protéger de l'apoptose et continuer à proliférer.

« À ce jour, nous avons découvert une vingtaine de récepteurs à dépendance ; ils peuvent être présents dans tous les types de tumeurs. Le premier récepteur à dépendance à avoir été identifié est le DCC, rapporte Patrick Mehlen. Nous avons caractérisé son ligand, il s'agit d'une protéine dénommée "nétrine-1". »

Ce ligand est surproduit par les cellules cancéreuses dans 60 % des cancers du sein métastatiques, 70 % des cancers de l'ovaire et 80 % des mélanomes, par exemple. Par ailleurs, plus la quantité de ce ligand est importante et plus le cancer est sévère. Ainsi est née l'idée que le blocage de l'interaction entre les récepteurs à dépendance et la nétrine-1 peut constituer une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle contre de nombreux cancers.

 

Développement préclinique

« Dès 2011, nous avons conçu un anticorps, NP137, qui empêche l'interaction entre la nétrine-1 et le récepteur DCC. Avant de tester cet anticorps sur l'homme, nous avons vérifié qu'il n'était pas toxique chez l'animal. Nous avons également mis au point des procédés de fabrication permettant d'obtenir l'anticorps en grande quantité et avec une grande pureté », poursuit le chercheur.

Ces étapes réalisées avec succès ont ouvert la voie au lancement, en mars dernier, d'un essai clinique de phase I promu par le centre Léon Bérard à Lyon.  

 

Essai en cours chez l'homme

« Nous espérons recruter quarante-quatre patients atteints de tumeurs solides (ovaire, sein, pancréas...) en phase très avancée. Il s'agit d'une thérapie anticancéreuse personnalisée, puisqu'elle devrait être efficace pour les malades montrant une surproduction du ligand nétrine-1 dans leur tumeur », souligne Patrick Mehlen.

Mené d'abord au centre Léon Bérard, puis étendu à terme à plusieurs autres centres français, dont Claudius Regaud à Toulouse, Georges-François Leclerc à Dijon et Gustave Roussy à Villejuif, l'essai vise pour l'heure à évaluer la tolérance, le profil pharmacocinétique, mais aussi  l'activité antitumorale de NP137. Les premiers résultats sont prévus courant 2018. Une étape ultérieure consistera à évaluer l'efficacité de l'anticorps thérapeutique en association avec différentes chimiothérapies.

 

À la fois hôpital et centre de recherche, le centre Léon Bérard favorise depuis le début des années 90 la proximité entre médecins et chercheurs, ce qui permet aujourd'hui un continuum soins-recherche et l'accélération des découvertes.

 

   

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Pr Patrick MEHLEN